E’ di questi giorni (n.d.r. febbraio 2009) la segnalazione di casi di infezione nell'uomo di cowpox virus dovuti a contatti diretti con ratti domestici acquistati in negozi di animali. I dati riferiscono della presenza del virus in Germania (2008) e in Francia (2009) a seguito di importazione di pet rats dalla Repubblica Ceca.
L'infezione da Cowpox virus è una zoonosi endemica nell’Ovest europeo, presente nelle aree occidentali dell’ex URSS e nelle zone adiacenti dell’Asia del nord e centrale e quindi, seppur la malattia si manifesti raramente, la Commissione europea ha invitato gli Stati Membri ad incrementare la vigilanza sensibilizzando la popolazione e stimolando l’applicazione di misure di igiene preventiva, rivolgendosi soprattutto ai proprietari dei negozi di animali ed agli acquirenti di roditori.
In medicina umana sono stati descritti meno di 150 casi, come si deduce dalla letteratura scientifica non particolarmente corposa, fino a quelli del 2008/2009. Storicamente più casi sono stati riportati in Gran Bretagna e un numero più piccolo in Germania, Belgio, Paesi Bassi, Francia, Svezia, Finlandia, Norvegia, e Russia. Nel 2001 60 casi di possibile cowpox furono riportati in Egitto, ma questa notizia non è stata confermata.
Nonostante l'Italia non risulti interessata dalle introduzioni degli animali a rischio, la Direzione Generale della Sanità Animale e del farmaco veterinario ha diffuso una nota informativa e una scheda riguardante la malattia negli uomini. Nella nota si sottolinea il peso che in tale situazione hanno i veterinari liberi professionisti "in considerazione dell'importante ruolo svolto dagli stessi nel monitoraggio e nella gestione dello stato sanitario degli animali d'affezione e compagnia e per i rapporti tenuti con i proprietari degli animali nello svolgimento della loro professione".
Qual’è l’agente eziologico dell’infezione ?
Il virus Cowpox appartiene alla famiglia dei Poxviridae, genere Orthopoxvirus.
E’ un virus a DNA, antigenicamente e geneticamente simile, ma non identico, ai virus vaccinia Il genere Orthopoxvirus consiste di cowpox e monkeypox, virus diffusi nei roditori, che ne rappresentano la riserva, e i virus vaccinia e smallpox (il classico vaiolo) esclusivi della specie umana. Sono virus simili al genere yatapoxvirus e molluscipox. La membrana è quella classica a doppio strato compresa tra i 50 e i 55 nm.
In qualità di membro della famiglia Orthopoxvirus, Cowpox è un grande virus a DNA con doppia elica che si replica nel citoplasma delle cellule. Particelle virali si legano a recettori sulla membrana plasmatica delle cellule ospiti e quindi penetrano nel citoplasma dove il genoma virale viene replicato e vengono quindi assemblate progenie virali. Dopo che queste nuove particelle virali sono state prodotte la cellula ospite viene lisata, rilasciando il virus infettante che può entrare nelle cellule circostanti. Cowpox virus non ha alcuna fase latente e non integra il suo DNA nel genoma dell’ospite.
Il virus del cowpox, parente del virus del vaiolo mortale, può mantenere le cellule ospiti infettate nonostante l’intervento del sistema immunitario, caratteristica comune ai poxviruses più virulenti, quali i monkeypox, molto diffusi in Africa centrale che probabilmente hanno la stessa abilità.
Per eludere il sistema immunitario ospite e ottenere tale effetto i Poxviruses utilizzano numerose strategie, questi sistemi includono la produzione di un recettore omologo del fattore di necrosi tumorale dei mammiferi, beta-recettori di interleuchina 1 e interleuchina 18, recettori dell’interferone gamma e alfa/beta. Queste proteine sono realizzate per neutralizzare la risposta antivirale dell’ospite legandosi alle citochine e alle proteine del complemento inibendo così la loro funzione.
Le lesioni dermiche causate dal virus cowpox sono simili a quello del vaiolo classico (smallpox), si distinguono comunque per essere causa di un maggiore addensamento epiteliale e necrosi cellulare meno rapida. Si riscontra inoltre un più cospicuo coinvolgimento dei tessuti mesodermici. La caratteristica patologica più significativa è la presenza di due tipi di corpi inclusi citoplasmatici; corpi di inclusione irregolari (tipo B ), e numerosi, grandi, omogenei, corpi di inclusione acidofili tipo A.
Epidemiologia
Tre decenni fa i medici hanno eliminato il poxvirus più mortale, il vaiolo, usando un altro poxvirus, il vaccinia, come vaccino. Alcuni campioni di vaiolo rimangono nei laboratori di Stati Uniti e Russia e sono fonte di rischio per l’interesse che possono riservargli i bioterroristi che potrebbero ottenere il virus del vaiolo e ri-diffonderlo.
Altre specie di poxvirus continuano ad essere fonti di malattia e, occasionalmente, di morti. In più, avvenimenti epidemici multipli del virus del monkeypox, che può causare malattia vaiolo-simile in esseri umani, si sono presentati in Africa e negli Stati Uniti nel decennio passato.
Venendo nello specifico al cowpox, la capacità di superare le barriere di specie e di circolare tra animali domestici e selvatici, nonché le gravissime manifestazioni a carico di pazienti immunocompromessi e affetti da eczema atopico, lo rendono un virus importante su cui è necessario effettuare studi mirati.
In generale, i pazienti sono giovani; il 50% è rappresentato da persone di età inferiore ai 18 anni.
I piccoli roditori costituiscono la principale riserva del virus.
L’uomo si può contaminare tramite il contatto con roditori d’allevamento e selvatici (principalmente ratti, ma viene riconosciuta un’importanza fondamentale anche agli scoiattoli, ghiri e mammiferi dei boschi) o con loro carcasse, oppure con i graffi o contiguità con lesioni dermiche suppurative di gatti a loro volta infettati dalle loro prede (ratti e topi). Altri animali sono suscettibili d’infezione, tra cui i bovini (da cui il nome del virus) e animali da zoo ed esotici. Il ratto selvatico (rattus norvegicus) è stato riconosciuto come responsabile di trasmissione alle scimmie in Olanda (Martin B. Van Doomum G. Dorrestein GM.1996). Baxby D.Bennett M.Getty B. nel 1994 dimostrarono la diffusione in tassi, volpi e carnivori selvatici di Svezia e Finlandia.
Il contatto con i roditori nella trasmissione a gatti e bovini è segnalata nel 50% dei casi.
Kurth e Kurth A, Wibbelt G, Gerber HP, Petschaelis A, Pauli G, Nitsche A.hanno descritto recentemente la trasmissione di cowpox virus dal ratto all’uomo in Germania tramite il passaggio attraverso un animale esotico, un elefante.
Nell’ultimo decennio si segnala un aumento dei casi di malattia conseguenti principalmente all’aumento delle specie domestiche recettive quali cavalli, cani e animali da circo (Polkonon PM Tarvainen K, Hynnian A, 2003), all’abbandono della vaccinazione verso smallpox dal 1980 e all’impiego scorretto dei farmaci antivirali.
La maggior parte dei casi si verificano in tarda estate e autunno.
Nonostante gli orthopoxvirus siano considerate molto rari in Europa quando rivestono carattere di zoonosi, e non ci siano casi accertati di cowpox in Italia, c’è una descrizione di 2 casi avvenuti a distanza di più di un anno tra il 2005 e il 2007 in Friuli, che hanno interessato personale veterinario a seguito di contatto con gatti (graffi).
Il primo caso riporta di uno studente di veterinaria con ulcere cutanee multiple, soprattutto nella mano destra, febbre e sintomi influenzali di malessere. Le ricerche istopatologiche eseguite sul gatto permisero di evidenziare infezione da poxvirus. Nel luglio del 2007 è stata descritta una lesione simile, sempre da graffio di gatto, sicuramente non correlata con la precedente ma avvenuta nella stessa zona.
L’istituto Nazionale di Malattie Infettive di Roma isolò poxvirus da croste e liquido delle vescicole di entrambi i pazienti.
I virus si mostrarono quasi identici se paragonati alla sequenza parziale del gene crmB (EF612710 and FJ445748) e nella sequenza dell’emoagglutinina (EF612709 e FJ445747), tuttavia non fu possibile assegnare ad alcuna specie precisa di orthopoxvirus la responsabilità della malattia.
Come si manifesta l’infezione ?
È solitamente una patologia auto-limitante nei soggetti immunocompetenti ove l’incubazione varia da 7 a 12 giorni, più raramente 3 settimane. Le infezioni nell’uomo sono molto rare e attualmente la trasmissione interumana non è stata provata. Solitamente, come detto, i primi sintomi compaiono entro 1 o 2 settimane dal contagio. La sintomatologia è caratterizzata da lesioni cutanee eritematose o con presenza di vescicole che evolvono verso forme necrotico-ulcerative associate solitamente a febbre, dolori muscolari e interessamento linfonodale.
Le parti più frequentemente interessate sono le dita, le gambe, le braccia ed il viso (sulle mani nel 48% dei casi, sul viso il 33%), spesso i pazienti mostrano lesioni nella regione oculare.
Il virus penetra attraversa abrasioni cutanee ove causa lesioni dapprima eritematose che divengono successivamente papule, vescicole e pustole occasionalmente emorragiche, ulcere ed escare con edema che perdurano per 2 settimane, tali manifestazioni risultano molto dolorose. Si presenta in concomitanza di sintomatologia simil influenzale: mialgia, mal di testa, nausee e linfoadenopatie diffuse.
I pazienti possono riferire febbre, malessere, letargia, vomito e mal di gola, che di solito durano 3-10 giorni e che si risolvono durante la fase concomitante alla presenza di escare a livello cutaneo.
L’evoluzione della patologia è solitamente questa:
- Giorni 1-6 (dopo l'inoculazione): macule infiammatorie appaiono sul sito di contatto con l'animale infetto e in qualsiasi dei siti secondari di trasferimento accidentale.
- Giorni 7-12: la lesione infiammatoria papulare evolve a vescicolare.
- Giorni 13-20: La vescicola diventa emorragica, quindi pustolosa, e ha la tendenza a ulcerare, con edema e indurimento circostante. Lesioni secondarie si possono formare nelle vicinanze.
- Settimane 3-6: la vescicolo/pustula procede verso una escara nera e dura. La lesione è spesso circondata da edema, indurimento, ed eritema.
- 6-12 settimane: l’escara cade e la lesione guarisce, di solito con cicatrici.
- Coinvolgimenti oculari comprendono congiuntivite, edema periorbitale, e interessamento della cornea.
- Spesso si segnala sindrome dolorosa dei linfonodi locali e linfoadenite necrotizzante.
Pur non essendo segnalati casi in soggetti HIV positivi, nei pazienti immunocompromessi e con eczema atopico si può arrivare ad esito fatale. In questi soggetti si rilevano pustole emorragiche con necrosi centrale ed esantema disseminate su tutto il corpo con segni di generalizzazione dell’infezione, quali febbre, senza alcuna risposta all’impiego di antibiotici. Le lesioni si possono approfondire negli strati cutanei e presentarsi all’esterno come escare nere e voluminose. Al laboratorio risulta un’aumentata velocità di sedimentazione eritrocitaria (Polkonon PM Tarvainen K, Hynnian A, 2003)
Come fare diagnosi ?
Clinicamente si sospetta l’infezione virale nei casi di eczemi che non rispondono alla terapia con antibiotici.
I metodi di laboratorio includono la microscopia elettronica, saggi molecolari e isolamento virale. Il materiale ottenuto dalle lesioni cutanee permette di evidenziare le caratteristiche morfologiche degli orthopoxvirus. Questa famiglia di virus cresce in molteplici varietà di colture cellulari manifestando effetti citopatici, successivamente è possibile differenziare il tipo di virus tramite l’immunofluorescenza utilizzando sieri umani iperimmuni. Tramite la PCR ed il sequenziamento del DNA è possibile infine stabilire di quale orthopoxvirus si tratti (vaiolo, monkeypox, vaccinia e cowpox) (Loparev D.N., Massung R.F., Esposito J.J.,Meyer H. 2001)
Gli anticorpi circolanti sono testabili dopo 7 giorni dall’infezione e permangono rilevabili per 20 anni.
Come si cura ?
Le terapie sono solitamente improntate sulla cura dei sintomi eczematosi cutanei e nel prevenire le infezioni batteriche secondarie tramite l’impiego di antibiotici specifici.
La guarigione insorge spontaneamente nelle persone che non presentano patologie preesistenti e in possesso di un corredo immunitario nella norma
La corretta gestione dei pet rats e animali simili può rappresentare un valido strumento di prevenzione per scongiurare possibili contaminazioni (lavare accuratamente le mani dopo aver manipolato gli animali, pulire le gabbie, evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato questi animali e disinfettare accuratamente eventuali graffi). Particolarmente indicato è l’utilizzo della clorexidina.
Il cowpox è il virus utilizzato da Jenner nel 1700 per i suoi studi medici vaccinali pionieristici che hanno condotto al definitivo debellamento del vaiolo. Infatti i vaccini di Poxvirus offrono una cross-protection , questo significa che l'immunizzazione da un poxvirus sembra conferire la protezione verso gli altri della stessa famiglia.
Le persone quindi vaccinate contro il classico vaiolo sono generalmente immuni anche verso il cowpox, il fatto che tale vaccinazione non è più attuata in Europa spiega la giovane età dei soggetti colpiti Ci sono inoltre studi in corso per valutare se i vaccini ricombinanti di poxvirus possono trasmettere protezione contro una più vasta gamma di virus, compreso il HIV ed il citomegalovirus.
Inoltre i ricercatori che lavorano alla nuova generazione di vaccini attivi nei confronti di poxvirus stanno adoperandosi per cercare di minimizzare il rischio vaccinale, tali studi potrebbero aiutare gli scienziati a capire anche perché uno stipite di poxvirus è più pericoloso di un altro.
I due casi descritti in Friuli indicano che i virus orthopox sono circolanti, sia tra gli animali domestici che probabilmente tra i selvatici e che il personale veterinario è tra i più esposti all’infezione e quindi tra le categorie più indicate ad essere vaccinato
Non esistono terapie farmacologice specifiche, il Cidofovir è stato testato con successo anche se presenta numerosi effetti collaterali. Un altro agente, l’ST-247 è un nuovo prodotto che previene gli esiti fatali degli orthopoxvirus nei topi di laboratorio (Yang G., Povear D.C,, Davics M.H. 2005) e che potrà essere utilizzato, al termine della sperimentazione, anche nelle altre specie.
BIBLIOGRAFIA E RIFERIMENTI
Pagine web dedicate , dal sito del Ministero della salute francese
www.sante-jeunesse-sports.gouv.fr/dossiers/sante/zoonoses/virus-cowpox/infection-humaine-par-virus-cowpox.html
Cowpox: reservoir hosts and geographic range J.Chantrey, H.Meyer, D.Baxby, M.Begon, K.J.Bown, S.M.Hazel, T.Jones, W.I.Montgomery and M.Bennett 1999
Cowpox virus infection: an emerging health torea (Rengina M. Vorou, Vassilios G. Papavassiliou and Ioannis N. Pierroutsakos) 2006 Wolters Kluver Health | Lippincott Williams & Wilkins
Rat-to-Human Transmission of Cowpox Infection :Wolfs TFW, Wagenaar JA, Neisters HGM, Osterhaus ADME. Rat-to-human transmission of cowpox infection. 2002 Dec ; Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol8no12/02-0089.htm
Poxvirus pathogenesis Mark R. Buller L. Gregory J.Palumbo Microbiological review mar. 1991 p. 80-122
Cat-to-Human Orthopoxvirus Transmission, Northeastern Italy Carletti F, Bordi L, Castilletti C, Di Caro A, Falasca L, Gioia C, et al. Italy Emerg Infect Dis [serial on the Internet]. 2009 Mar Available from http://www.cdc.gov/EID/content/15/3/499.htm
Rat-to-elephant-to-human transmission of cowpoxvirus.: Kurth e Kurth A, Wibbelt G, Gerber HP, Petschaelis A, Pauli G, Nitsche A. Emerg Infect Dis. 2008;14:670–1.
Siti con pagine dedicate alla malattia :
Negli animali: http://www.provet.co.uk/health/diseases/cowpox.htm
Nell’uomo: http://www.stanford.edu/group/virus/pox/2000/cowpox_virus.html
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Ultima modifica : 16 marzo 2009