La resistenza antimicrobica (AMR) rappresenta una delle minacce più gravi per la salute globale, con circa 4,95 milioni di decessi associati nel 2019 e proiezioni che indicano un aumento a 8,22 milioni entro il 2050. In questo scenario, i batteriofagi (fagi), virus naturali che bersagliano selettivamente i batteri, stanno guadagnando rinnovata attenzione come terapia complementare o alternativa agli antibiotici tradizionali. I fagi offrono il vantaggio di preservare il microbiota e presentano un profilo di sicurezza favorevole, dimostrandosi promettenti contro le infezioni multiresistenti.
Il Ruolo della TATFAR e le Strategie Cliniche
Per affrontare le sfide scientifiche e normative, la Transatlantic Task Force on Antimicrobial Resistance (TATFAR) coordina gli sforzi tra Stati Uniti, Unione Europea, Canada, Regno Unito e Norvegia. Esistono attualmente due approcci principali all'uso dei fagi: prodotti medicinali standardizzati (cocktail predefiniti) e approcci personalizzati, in cui i fagi vengono selezionati specificamente per il ceppo batterico del singolo paziente. Nonostante l'interesse crescente, l'efficacia clinica resta incerta a causa della carenza di dati provenienti da studi clinici controllati randomizzati (RCT), poiché la maggior parte delle prove attuali deriva da casi singoli o studi non controllati.
Il Panorama Regolatorio Internazionale
La regolamentazione della terapia fagica varia significativamente tra le regioni della TATFAR:
• Unione Europea: I fagi sono classificati come sostanze biologiche e i medicinali che li contengono sono considerati prodotti medicinali biologici. È in corso una revisione della legislazione farmaceutica dell'UE per creare un quadro adattato che gestisca meglio la natura variabile delle terapie personalizzate.
• Regno Unito: I fagi sono regolati come medicinali biologici e possono essere somministrati come prodotti "speciali" non autorizzati per soddisfare le esigenze cliniche specifiche di singoli pazienti.
• Stati Uniti: La FDA classifica i fagi come prodotti farmaceutici biologici e richiede una domanda di Investigational New Drug (IND) per ogni indagine clinica, inclusi i casi di uso compassionevole.
• Canada: Health Canada considera i fagi come farmaci biologici sperimentali, accessibili principalmente attraverso studi clinici.
Esempi di Applicazione: Belgio e Norvegia
Il Belgio è pioniere nell'approccio personalizzato attraverso la strategia della preparazione magistrale, che consente di fornire fagi prodotti in contesti ospedalieri per pazienti con opzioni terapeutiche esaurite. In ambito veterinario, la Norvegia utilizza i fagi come biocontrollo negli allevamenti di salmone, applicandoli nell'acqua per prevenire infezioni da Yersinia ruckeri prima della vaccinazione. Questo utilizzo non è regolato come medicinale veterinario poiché il fagi agisce sull'ambiente (l'acqua) e non direttamente sul pesce.
Sfide Future e Approccio One Health
Il settore deve affrontare ostacoli significativi, tra cui la mancanza di saggi standardizzati per testare la suscettibilità ai fagi, le difficoltà logistiche nella produzione su larga scala e l'incertezza sulla sostenibilità economica dei modelli di mercato. I membri della TATFAR sottolineano l'importanza di un approccio One Health, che integri la salute umana, animale e ambientale per sviluppare politiche olistiche contro l'AMR. Inoltre, si esplora il potenziale dei fagi nei paesi a basso e medio reddito, dove la facilità di isolamento e la stabilità dei prodotti potrebbero offrire soluzioni a basso costo.
Per comprendere meglio la specificità di questa terapia, possiamo immaginare gli antibiotici tradizionali come un bombardamento a tappeto che colpisce indiscriminatamente sia i nemici che gli alleati nel nostro corpo; al contrario, i batteriofagi agiscono come cecchini di precisione, addestrati per eliminare esclusivamente un bersaglio batterico specifico senza danneggiare il resto dell'ecosistema cellulare.
La terapia fagica, nonostante il suo potenziale nel contrastare la resistenza antimicrobica, deve affrontare diverse sfide normative e regolatorie che ne limitano l'adozione su vasta scala. Le principali criticità emerse dalle fonti includono:
1. Incertezza sull'Efficacia e Carenza di Dati Clinici
La principale sfida per i regolatori è l'incertezza sul bilancio beneficio-rischio, dovuta alla mancanza di dati sufficienti provenienti da studi clinici controllati randomizzati (RCT). La maggior parte delle prove attuali deriva da singoli casi clinici o studi non controllati che non sono considerati sufficienti per l'approvazione formale dei prodotti.
2. Complessità della Terapia Personalizzata
A differenza degli antibiotici tradizionali, la terapia fagica spesso richiede un approccio personalizzato in cui la composizione del medicinale può variare in base al ceppo batterico del paziente. Questa flessibilità crea preoccupazioni per i regolatori riguardo alla qualità e agli aspetti clinici, poiché i quadri normativi attuali sono progettati per prodotti con una composizione fissa e predefinita.
3. Requisiti di Produzione e GMP
La produzione di fagi deve rispettare rigorosi standard di qualità, come le Good Manufacturing Practices (GMP). Tuttavia, l'applicazione di tali norme alla produzione di fagi personalizzati su piccola scala è estremamente costosa e complessa, rappresentando un ostacolo significativo per gli sviluppatori. Inoltre, è necessario garantire la rimozione di contaminanti come endotossine e l'assenza di geni della virulenza o di resistenza agli antibiotici.
4. Mancanza di Standardizzazione
Attualmente mancano saggi e strumenti standardizzati per testare la suscettibilità batterica ai fagi. Senza criteri di suscettibilità affidabili, è difficile stabilire protocolli uniformi per lo sviluppo e la valutazione della terapia.
5. Sfide Economiche e Proprietà Intellettuale
Esistono forti incertezze sulla sostenibilità economica del mercato dei fagi. Essendo i fagi organismi naturali onnipresenti, la protezione tramite brevetti è complessa, il che scoraggia gli investimenti privati. Inoltre, l'elevato costo dei trial clinici rispetto ai potenziali ricavi derivanti da mercati piccoli (spesso limitati a ceppi specifici) aumenta il rischio di fallimento del mercato.
6. Differenze nelle Classificazioni Legali
Le diverse giurisdizioni (TATFAR) hanno approcci differenti:
• Unione Europea: I fagi sono classificati come sostanze biologiche e i medicinali come prodotti biologici. Si sta lavorando a un "quadro adattato" per gestire le variazioni di composizione.
• Stati Uniti: La FDA richiede una domanda di Investigational New Drug (IND) per ogni indagine clinica, inclusi gli usi compassionevoli.
• Canada e Regno Unito: Considerano i fagi medicinali biologici sperimentali, accessibili principalmente tramite trial o percorsi per farmaci "speciali" non autorizzati.
7. Valutazione del Rischio Ambientale
Poiché i fagi sono virus vivi, le normative richiedono spesso una valutazione dell'impatto ambientale per monitorare come questi organismi interagiscono con l'ecosistema una volta somministrati.
In sintesi, la regolamentazione della terapia fagica è come cercare di far passare un pezzo di un puzzle dalla forma variabile attraverso una fessura rigida e quadrata: le attuali leggi farmaceutiche, nate per farmaci chimici statici, faticano ad adattarsi alla natura dinamica ed evolutiva dei virus batteriofagi.
Per approfondire: Considerations and perspectives on phage therapy from the transatlantic taskforce on antimicrobial resistance